A feltárt kő- és csonteszközök tanúlsága szerint már ősember is lakta e vidéket.
A honfoglalást követően az erdélyi Gyula és leszármazottja, Ajtony volt itt az úr. Ajtony uralmát csak Szent István tudta megtörni, és a területet a marosvári, későbbi nevén a csanádi püspökséghez csatolta.
A 150 éves török uralmat követően Mezőhegyest előbb a csanádi püspök kapta meg, majd a szerb határőrvidékhez csatolták.
Az 1848-as szabadságharc előtt az átlagos létszám –zömmel katonai személyzet- 1300 emberből állt, nemzetiségre nézve: magyarokból, németekből, románokból, szerbekből, szlovákokból és franciákból. A szabadságharc és a kiegyezés után mezőhegyes elhanyagolt állapotba került.
1869-ben Királyi Állami Ménesbirtok néven állami kezelés alá vonták. Az 1878 évi párizsi világkiállításon a kiállított magyar lovak közül az egyik elnyerte a „ Tökéletes ló” címet.
Hamarosan megindult az iparosítás, cukorgyár és rostfeldolgozó üzem épült.
A XIX. Század végén alakult ki Mezőhegyes arculata, amely jórészt ma is jellemzi.